HLA, varianti dei geni KIR e C e rischio di fallimento di impianto o di aborto

La perdita precoce dell’embrione è una delle cause principali di infertilità primaria e può essere dovuta a più cause tra cui quelle legate al alcuni geni del complesso di istocompatibilità HLA i cui polimorfismi dei geni KIR e C possono indicare la predisposizione di coppia all’aborto spontaneo e al  fallimento di impianto.

I geni KIR sono una famiglia di recettori immunoglobulino-simili che si trovano principalmente sulle cellule natural killer -NK e su alcune cellule T, svolgono importanti funzioni nella gravidanza e nelle malattie autoimmuni; riconoscono i complessi dell’ HLA, coinvolto nella segnalazione citotossica attivante o inibitoria nelle Natural Killer.

All’inizio della gravidanza, la decidua è prevalentemente popolata da linfociti NK che esprimono recettori immunoglobulinici Killer (KIR) che riconoscono i ligandi dell’antigene leucocitario umano C (HLA-C) dalle cellule del trofoblasto

Le NK e i loro recettori KIR sono essenziali per la salute umana .Le cellule NK inducono citotossicità contro cellule alterate o non riconosciute come appartenenti all’individuo. Quindi entrano nel delicato meccanismo del riconoscimento del self che inibisce la reazione e il riconoscimento del non self che l’attiva. Tale processo è molto importante durante la riproduzione in cui l’embrione, composto al 50% da caratteristiche materne e al 50 % da quelle paterne, potrebbe essere riconosciuto come estraneo dall’organismo materno che potrebbe attivare una reazione di difesa verso cellule estranee alle proprie.
Perché un embrione si impianti è necessario che il sistema immunitario materno abbassi le sue difese.
L’errata modulazione immunologica materna nei confronti dell’assetto antigenico fetale semiallogenico, è un importante fattore eziogenetico.
Difetti di interazione funzionale tra le cellule trofoblastiche e le cellule Natural Killers deciduali, in base della prevalenza delle varianti geniche i geni KIR vengono valutati come inibitori o attivatori, gli aplotipi KIR di classe A sono generalmente caratterizzati dalla presenza di geni inibitori e gli aplotipi di classe B da geni attivatori . L’aplotipo è la combinazione lineare di alleli in una determinata regione cromosomica.

Questi delicati meccanismi sono ritenuti responsabili di un insieme di disordini specifici della gravidanza e di un fallimento di impianto o aborto.
Le cellule natural killer (NK) deciduali svolgono ruoli chiave nello sviluppo all’interfaccia feto-materna. Le differenze individuali nelle interazioni tra cellule NK dipendono dalle combinazioni di recettori immunoglobulinici killer variabili (KIR) e prodotti genici HLA di classe I.
Gli antigeni di superficie espressi dalle cellule Natural Killers interagiscono con recettori di tipo C1/C2 del gene HLA-C espressi dalle cellule placentari per promuove l’invasione trofoblastica e l’attecchimento embrionale.
Alcune combinazioni antigeniche materno-fetali come, KIR A/C2 materno C2 paterno e KIR B/C1C1 presentano un rischio  aumentato di perdita fetale più o meno precoce.
Nei casi di più fallimenti di impianto o aborto precoce, senza altre motivazioni valutate, può essere utile proporre alla coppia lo studio del profilo genetico per gli aplotipi KIR e C1/C2. L’aplotipo è la combinazione lineare di alleli in una determinata regione cromosomica
Il genotipo del complesso KIR-HLA-C per le cellule NK può contribuire all’eziologia immunologica dell’aborto.

E’ possibile valutare la presenza le cellule natural killer in eccesso facendo un esame del sangue, o con un prelievo del rivestimento dell’endometrio effettuato da un ginecologo

L’esecuzione del test genetico di genotipizzazione KIR e HLA-C permette di valutare  l’incompatibilità immunologica madre-feto ed il rischio di rigetto dell’embrione da parte del sistema immunitario della madre.

Quando si verifica il rischio

Immagine da  www.laboratoriobiolab.it

In presenza di un genotipo KIR AA della partner femminile dovrà essere valutato il genotipo HLA-C dei due partner:
o genotipo HLA-C C1/C1 non c’è riduzione di probabilità di impianto né aumenta il rischio di complicanze della gravidanza
o genotipo HLA-C C1/C2 o C2/C2 esiste la possibilità che il feto abbia un genotipo C1/C2 o C2/C2 e questo riduce la probabilità di impianto e aumenta il rischio di complicanze della gravidanza.Le donne con genotipo KIR AA sono particolarmente a rischio se associato al gene C2 ereditato dal padre.
o genotipo KIR AB o BB della partner femminile, indipendentemente dal genotipo HLA-C dei due partner, non riduce la probabilità di impianto

In caso di fecondazione eterologa femminile o maschile va analizzato il donatore/donatrice  le valutazioni da fare sono :
o In presenza di un genotipo KIR AA della partner femminile dovrà essere valutato il genotipo HLA-C dei due partner

o Se entrambi i partner presentano genotipo HLA-C C1/C1 non c’è riduzione di probabilità di impianto né aumenta il rischio di complicanze della gravidanza

o Se uno o entrambi i partner presentano un genotipo HLA-C C1/C2 o C2/C2 esiste la possibilità che il feto abbia un genotipo C1/C2 o C2/C2 e questo riduce la probabilità di impianto e aumenta il rischio di complicanze della gravidanza