HLA G, quando l’aborto dipende dalla difficoltà di impianto

L’adesione dell embrione a stadio di blastocisti (5° giorno dalla formazione) all’endometrio avviene durante la finestra di impianto, cioè quando l’endometrio è pronto ad accoglierlo ; questo è un processo graduale che coinvolge molti componenti biologiche .L’inizio della finestra di impianto è delineata da varie sostanze ( biomarcatori) necessari alla ricettività endometriale.
L’adesione dell’embrione  induce le cellule  della parete che circonda l’embrione  a differenziarsi per attaccarsi al tessuto uterino (endometrio). Queste cellule iniziano a produrre l’ormone β-hCG che stimola il corpo luteo a produrre progesterone e a mantenere la gravidanza. La finestra di impianto è ora chiusa.
Durante questo periodo, si verificano diverse trasformazioni delle cellule nell’endometrio che portano a cambiamenti strutturali. L’impianto richiede un ambiente tollerante per cui alcune cellule immunitarie lasciano l’endometrio, mentre altre arrivano (Natural Killer , cellule T regolatorie, ecc.), queste giocano un ruolo essenziale nell’impianto e nella costruzione della placenta, consentendo l’instaurazione di un nuovo equilibrio immunologico in grado di accettare un embrione per metà estraneo.
Il successo dell’impianto dipende tuttavia dal contatto dell’endometrio con la blastocisti. Quando la blastocisti aderisce alla parete uterina, il trofoblasto produce enzimi che permettono alle cellule del trofoblasto di insinuarsi tra le cellule endometriali, facendo aderire la blastocisti alla superficie uterina.
La reazione immunitaria nell’endometrio è essenziale per permettere l’adesione e per regolare l’invasione dell’endometrio da parte dell’embrione. L’alterazione di questi complessi meccanismi sono tra le cause del mancato impianto o dell’aborto precoce e di aborti spontanei dichiarati inspiegabili.
Le cause possono essere quindi :
– Mancato cambiamento delle cellule immunitarie
– Insufficiente vascolarizzazione endometriale
– infezioni che alterano l’ambiente endometriale
– Capacità di adesione insufficiente
– Iperattivazione delle cellule uNK, che possono distruggere l’embrione perché riconosciuto estraneo

HLA G e difetto di impianto

Durante la gravidanza, i trofoblasti fetali invadono la mucosa uterina senza essere respinti dal sistema immunitario materno. Questa violazione delle leggi sui trapianti è spiegata dalla presenza di una molecola di antigene leucocitario umano (HLA): HLA-G responsabile della tolleranza immunitaria indotta dal feto.

La proteina sHLA-G è una molecola codificata dal gene HLA G che fa parte del sistema umano di istocompatibilità si trova sul cromosoma 6 e mostra un basso polimorfismo allelico rispetto agli altri HLA .
La presenza di questa proteina sHLA-G secreta dall’embrione è un prerequisito obbligatorio, benché non sufficiente, per l’instaurarsi e il procedere della gravidanza.
Una scarsa espressione di sHLA-G da parte della madre, sia nel plasma sia nei tessuti placentari, è stata associata con aborti spontanei ricorrenti e fallimenti delle terapie di riproduzione assistita . La concentrazione della proteina sHLA-G rilasciata sia dall’embrione e prodotta anche dalla donna dipende in gran parte dal genotipo del gene HLA-G, in particolar modo da alcune varianti che alterano l’espressione del gene che causano una degradazione maggiore della proteina sHLA G.

La corretta funzione di questa proteina è importante per la sua funzione biologica nell’induzione della tolleranza verso il “non self” in quanto fa da ligando ai recettori inibitori la risposta immunitaria .
Recentemente molte ricerche riportano l’importanza di alcune molecole nella regolazione dello sviluppo dell’embrione prima dell’impianto e sull’impianto stesso. Quindi un possibile marker sembra essere la proteina sHLA-G (HLA-G solubile) , prodotta da questo gene . L’HLA-G espresso sulla superficie cellulare può sopprimere le risposte immunitarie legandosi ai recettori inibitori.
La trasmissione di un allele mutato da genitori portatori può influenzare l’esito della gravidanza.

Due varianti( polimorfismi)del gene possono contribuire alla regolazione dell’espressione di HLA-G :

-il polimorfismo HLA -3′ UTR di inserzione/delezione di 14 bp su un tratto del gene è correlato alla stabilità dell’mRNA e dalla quantità della proteina sHLA-G prodotta, l’inserzione è stata associata a livelli d’espressione di HLA-G più bassi rispetto all’allele con la delezione.

-Il polimorfismo HLA -5′ UTR-725 C->G mostra una sotto regolazione tra i portatori dell’allele variato G e un rischio aumentato di aborto.
il polimorfismo SNP in posizione –725 consistente in un passaggio da una citosina a una guanina ,negli individui che hanno la presenza di una G che può alterare la conformazione del DNA, producendo una deregolazione della trascrizione HLA-G, e livelli alterati di proteina; sia un’espressione di deficit che la sovraespressione di HLA-G può essere dannosa in gravidanza.
Alcuni studi che valutano il polimorfismo -725C> G presente in entrambi i genitori come un fattore di rischio di aborti spontanei ricorrenti, sebbene non sia il principale causa della perdita della gravidanza stessa

Le differenze nella concentrazione di sHLA-G sono quindi in buona parte determinabili dall’analisi del gene HLA-G. Nel quadro della diagnostica di infertilità di coppia, il genotipo paterno e materno vengono analizzati per avere un’informazione a priori della capacità di produzione della molecola HLA-G sia da parte della madre sia da parte del feto.

Oltre che cercare tra le cause di aborto ricorrente questi polimorfismi sarebbe anche opportuno fare questa valutazione a monte di una fecondazione assistita per evitare e prevenire un esito negativo.