Abortività e genetica della coagulazione del sangue

Le malattie cardiovascolari comprendono tutte le patologie del cuore e dei vasi sanguigni.
le patologie cerebrovascolari e cardiache sono le prime tra le cause di morte nel mondo occidentale.
Nel tempo la percentuale è passata dal 10 % al 50% nei paesi industrializzati.
La predisposizione genetica a tali patologie può interessare anche la riproduzione ed essere motivo di rischio d’aborto.
E’ oggi possibile individuare la predisposizione genetica allo sviluppo di una determinata patologia cardiovascolare tramite l’individuazione di nuovi marcatori, sia legati ai cicli metabolici che possono indurre processi coagulativi ed infiammatori, che a livello di variazioni polimorfiche a carico di alcuni geni coinvolti. Lo sviluppo di queste patologie è legato sia alla presenza di varianti geniche che alla presenza di condizioni ambientali e di stili di vita, fumo, stress, alimentazione, che faranno poi la differenza nello sviluppo o meno della patologia.
La medicina predittiva si basa sulle informazioni individuali della costituzione genetica della singola persona ricavate dall’analisi delle variazioni di una singola base del DNA, detti polimorfismi nucleotidici, a carico di geni coinvolti nei processi legati alle singole patologie. Queste indagini permettono una stima precoce del rischio individuale di sviluppare una determinata patologia durante il corso della vita.

Le trombofilie ereditarie (predisposizione genetica alla trombosi) sono un gruppo di patologie caratterizzate dalla tendenza a soffrire di episodi trombotici, dovuti alla coagulazione del sangue , anche in minime quantità all’interno di un vaso
sanguigno, in pratica si forma un coagulo (trombo) che aderisce alla parete di un vaso e lo ostruisce in maniera parziale o completa, impedendo il regolare flusso del sangue.
Questo fenomeno è nella maggior parte dei casi dovuto a difetti o alterazioni di uno o più fattori della coagulazione del sangue.
La coagulazione e’ un processo a cascata molto complesso che prevede l’intervento in
successione di molte proteine , prodotte dall’informazione data dai relativi geni.
I geni di suscettibilità alla trombosi presentano delle varianti geniche polimorfiche coinvolte nel corretto funzionamento di questo complesso processo.
I principali geni analizzati sono sono : fattore V diLeiden, al fattore II della coagulazione (protrombina) , il gene MTHFR, Fattore XIII, Beta Fibrinogeno, PAI-1, HPA, APO E, ACE, AGT.
Lo studio delle varianti geniche di questi geni è indicata nelle persone con precedenti episodi di tromboembolismo venoso o trombosi arteriosa , con tendenza alla pressione alta o in caso di familiarità con soggetti che hanno avuto patologie cardiovascolari ed anche in particolare nei casi di :
• Donne con poliabortività
• Donne che intendono assumere contraccettivi orali
• Donne con precedenti episodi di trombosi in gravidanza
• Donne con precedente figlio con difetto tubo neurale

Trombofilia e Abortività

I fenomeni di abortività in gravidanza sono purtroppo eventi abbastanza frequenti . spesso di difficile identificazione della causa.
E’ noto che cause cromosomiche, immunitarie, alterazioni uterine rientrano nelle possibili cause d’aborto da indagare, ma ormai anche i difetti a carico dei fattori della coagulazione sono rientrati tra le cause d’aborto.
Le donne sofferenti di trombofilia ereditaria, eccessiva coagulazione causata da un’anomalia genetica, sono infatti più a rischio di aborto in utero .La morte del feto in utero può essere causata da alterazioni geniche di uno o più fattori della coagulazione del sangue che determinano l’instaurarsi di una trombosi placentare, caratterizzata da una ostruzione dei vasi sanguigni placentari. In gravidanza, una condizione genetica di eterozigosi o omozigosi a carico di uno o più geni è valutata come predisponente all’aborto spontaneo.

Il test genetico per i geni della trombofilia permettono di comprendere il profilo di rischio e di mettere in atto un trattamento personalizzato e finalizzato alla prevenzione precoce delle patologie collegate .

Fattori trombofilici maggiormente coinvolti nell’abortività

FATTORE II – Protrombina
La protrombina o fattore II della coagulazione svolge un ruolo fondamentale nella cascata
coagulativa in quanto la sua attivazione in trombina porta alla trasformazione del fibrinogeno in fibrina e quindi alla formazione del coagulo.
E’ stata descritta una variante genetica associata ad elevati livelli di protrombina funzionale nel plasma e conseguente aumentato rischio di trombosi, specie di tipo venosa.
La frequenza genica della variante è bassa (1,0-1,5%) con una percentuale di eterozigoti del 2-3%. L’omozigosi è rara. Per gli eterozigoti c’è un rischio aumentato di 3 volte di sviluppare una trombosi venosa, questo rischio raddoppia in presenza della mutazione del Fattore V di Leiden ed è aggravato nelle donne che fanno uso di contraccettivi orali

FATTORE V: variante di Leiden 
Il fattore V attivato essenziale per l’attivazione della protrombina (fattore II) in
trombina. Il suo effetto pro-coagulante è normalmente inibito dalla Proteina C attivata .
Una mutazione del gene che codifica per il fattore V impedisce il taglio da parte della Proteina C attivata con conseguente resistenza alla proteina C attivata (APC) ed una maggiore attività pro-coagulante del fattore V attivato che predispone alla trombosi.
La frequenza di portatori in eterozigosi in Italia è pari al 2-3%, mentre l’omozigosità per tale mutazione ha un’incidenza di 1:5000. I soggetti eterozigoti hanno un rischio 8 volte superiore di sviluppare una trombosi venosa, mentre gli omozigoti hanno un rischio ancora più elevato. Tale evento trombotico è favorito da altre condizioni predisponenti quali l’assunzione di contraccettivi orali e la gravidanza in cui la condizione di eterozigosi
è considerata predisponente all’aborto spontaneo, che sarebbe legato alla trombosi delle arterie spirali uterine con conseguente inadeguata perfusione placentare. I soggetti portatori di mutazione del Fattore V di Leiden dovrebbero pertanto sottoporsi a profilassi anticoagulativa in corso di gravidanza ed evitare l’assunzione di contraccettivi orali.

Gene MTHFR

La metilentetraidrofolatoreduttasi (MTHFR) è un enzima coinvolto nella trasformazione del 5-10 metilentetraidrofolato in 5 metiltetraidrofolato che serve come donatore di metili per la rimetilazione della omocisteina a metionina tramite l’intervento della vitamina B12 nel ciclo del carbonio. Questo enzima è codificato dal gene MTHFR , che presenta due polimorfismi importanti : C677T e A1298C

In Europa la frequenza dello stato di eterozigote ( un solo allele variato) per il polimorfismo C677T della MTHFR è di circa il 44% mentre lo stato di omozigote (entrambi gli alleli portatori della mutazione) ha una frequenza di circa il 13%; tale variante, in omozigosi (677TT), può comportare livelli elevati nel sangue di omocisteina . Questo polimorfismo porta a iperomocisteinemia se il contenuto di acido folico della dieta è scarso, determinando un rischio aumentato di trombosi venosa.

Il polimorfismo A1298C della MTHFR ha una frequenza di portatori in eterozigosi di circa il 40%, mentre lo stato di omozigosi ha una frequenza di circa l’11% ed è
responsabile di una ridotta attività enzimatica, cioè funziona meno; il genotipo omozigote 1298CC è considerato un fattore di rischio per fenomeni tromboembolici se associato ad aumento dei livelli circolanti di omocisteina
una seconda mutazione del gene MTHFR (A1298C) è stata associata ad una ridotta attività enzimatica (circa il 60% singolarmente; circa il 40% se presente in associazione alla mutazione C677T).
I soggetti eterozigoti compositi, cioè che presentano entrambe le due mutazioni del gene MTHFR (C677T e A1298C) potrebbero presentare un quadro clinico simile agli omozigoti 677TT mostrando quindi un livello aumentato di omocisteina nel sangue ed un aumentato rischio di fenomeni tromboembolici.

In condizioni di carenza alimentare di acido folico la variante del MTHFR porta a livelli molto bassi l’acido folico nel plasma ed è pertanto un fattore di rischio per i difetti del tubo neurale nelle donne in gravidanza.

Condizioni di eterozigosi doppia, specie con la variante Leiden del fattore V comporta o della variante della protrombina, può aumentare il rischio relativo per il tromboembolismo venoso, già alto per la presenza dell’altra variante

PAI 1 -Inibitore dell’attivatore del plasminogeno di tipo 1

L’inibitore dell’attivatore del plasminogeno di tipo 1 inibisce il processo di attivazione del plasminogeno nel sangue e contribuisce alla formazione del trombo e, conseguentemente, all’insorgenza e allo sviluppo di patologie cardiovascolari sia acute che croniche.
Nel gene PAI-1 è presente un polimorfismo Del/Ins 4G/5G del tipo insezione/delezione di una base del DNA , la Guanina G (4G/5G). l’allele 4G, se presente in omozigosi, è associato a livelli di circa il 25% più alti di PAI-1 rispetto agli omozigoti 5G/5G, con conseguente
rischio più elevato interruzioni precoci della gravidanza o aumentato rischio di preeclampsia ( presenza di edema, proteinuria e ipertensione). Le donne che presentano questa predisposizione devono essere maggiormente seguite con attenzione in gravidanza.

Bisogna sapere che quando sono presenti più di uno di questi fattori in forma variata il rischio è aumentato e va attentamente valutato e seguito.

Dr. S. Pappalardo