Il microbiota intestinale e la sua interazione con il sistema immunitario

Interazioni tra Microbiota e funzioni immunitarie
Le comunità microbiche commensali (flora batterica) influenzano la fisiologia dell’ospite attraverso l’induzione della “resistenza alla colonizzazione” da parte di batteri nocivi e ne contrastano le infezioni.. Queste attività di regolazione della colonizzazione coinvolgono interazioni microbo-microbo e microbo-ospite, che inducono, attraverso l’utilizzo di reti batteriche complesse, competizione sui nutrienti, stimolazione del sistema immunitario dell’ospite e promozione dell’integrità della barriera epiteliale intestinale e del muco. Alcuni patogeni virulenti possono superare questa resistenza alla colonizzazione e l’immunità dell’ospite
Il corpo umano non solo è costituito dal suo genoma eucariotico, ma integra anche i genomi (microbioma) di una miriade di microbi che colonizzano le sue superfici (microbiota), inclusi batteri, funghi, protozoi e virus.
le comunità microbiche commensali si sono adattate ed interagiscono con quasi tutti gli aspetti della fisiologia dell’ospite in termini di salute e malattia. Il microbiota nell’intestino è studiato in modo più approfondito per le sue particolari connessioni con lo sviluppo delle malattie o con la resistenza a queste, Il microbiota è separato dall’ospite da un solo strato di cellule epiteliali di rivestimento e la sua comprensione più profonda nella diversità e nei meccanismi all’interfaccia ospite-microbioma getta nuova luce sulle malattie infettive come interazioni tra le specie nel contesto di questi ecosistemi complessi. Si stima che oltre il 90% dei patogeni infetti l’ospite umano attraverso le sue superfici mucose . Una funzione fondamentale del microbiota della mucosa negli esseri umani è quella di fornire resistenza alle malattie infettive con specifici meccanismi come inibizione diretta, mantenimento della barriera, modulazione immunitaria e metabolismo batterico; questi meccanismi insieme contribuiscono alla “resistenza alla colonizzazione”

Interazioni tra ospite, microbiota e patogeno durante le infezioni

L’ attuale comprensione della resistenza alla colonizzazione implica una serie di interazioni tra il microbiota commensale, l’immunità dell’ospite e gli agenti patogeni infettivi.

I microbi si replicano rapidamente e sopravvivono in nicchie biologiche densamente occupate. La disponibilità di nutrienti all’interno di questi microhabitat è limitata; pertanto, i microbi competono per risorse come gli amminoacidi, gli zuccheri, il ferro, lo zinco.
Una maggiore diversità microbica implica che più microbi utilizzino un pool più versatile di metaboliti, ponendo una sfida alla crescita di qualsiasi batterio. Qualsiasi perturbazione che comporti una perdita di carica microbica o diversità destabilizza l’ecosistema microbico, creando un’opportunità per i ceppi con maggiore idoneità a proliferare. Inoltre, predispone l’ospite alle infezioni sia da patogeni endogeni che da patogeni esogeni.
Alcuni commensali inibiscono direttamente altri batteri secernendo fattori solubili come le batteriocine (peptidi con attività antimicrobica). Tali fattori frenano e inibiscono gli agenti patogeni come E. coli. Altre molecole secrete che inibiscono la proliferazione dei batteri vicini includono gli acidi grassi a catena corta (SCFA), H2O2, e acidi biliari secondari.

La funzione di barriera intestinale nelle infezioni
L’intestino assorbe continuamente i nutrienti e previene la diffusione sistemica dei patogeni enterici, consentendo al contempo l’elaborazione immunitaria del carico antigenico di origine alimentare. Il tratto gastrointestinale può quindi essere inteso come un “tessuto barriera”, poiché separa selettivamente il corpo dall’ambiente esterno. I mezzi con cui si ottiene questa funzione di barriera intestinale includono una forte adesione delle cellule epiteliali intercellulari da parte di proteine a giunzione stretta e la secrezione di muco, anticorpi IgA e molecole effettrici antimicrobiche da parte delle cellule intestinali e di quelle cellule immunitarie intestinali . Se queste funzioni di barriera sono compromesse, il rischio di infezione aumenta .
Quindi il ruolo del microbiota intestinale è fondamentale nella regolazione della funzione di barriera intestinale.
Il muco è un componente importante della barriera intestinale, poiché blocca i microbi dal raggiungere l’epitelio intestinale. Alcuni batteri commensali sono in grado di aumentare la produzione di muco. Altre specie batteriche producono butirrato e rafforzano la funzione barriera regolando l’espressione della proteina a giunzione , tuttavia, vari batteri patogeni e protozoi producono enzimi che degradano il muco prendendo di mira le glicoproteine.
Durante una dieta priva delle fibre alimentari, alcuni microbi commensali subiscono uno spostamento metabolico ed utilizzano le glicoproteine del muco come fonte di energia. Questo processo erode la barriera mucosa e aumenta il rischio di infezione e infiammazione.
Dopo aver attraversato lo strato di muco, i patogeni batterici e protozoi come Escherichia coli , Clostridium difficile e Giardia possono alterare le giunzioni strette e aumentare la permeabilità intestinale

Alcuni batteri superano la barriera fisica imposta dalle giunzioni intercellulari strette diventando intracellulari e attraversando lo strato epiteliale direttamente attraverso le cellule epiteliali.
Altre specie patogene intracellulari includono Salmonella , Neisseria , Brucella , Legionella , Rickettsia e Chlamydia

 

Dieta e microbiota nelle infezioni
La dieta è un importante modulatore della composizione e della funzione del microbiota. Una dieta povera di fibre aumenta la suscettibilità all’invasione dei patogeni compromettendo la funzione di barriera e riducendo la diversità microbica
La riduzione dell’assunzione di cibo è spesso una conseguenza di malattie critiche e può comportare una diminuzione della diversità microbica e una conseguente maggiore vulnerabilità alle infezioni.
Gli Acidi Grassi a catena corta  sono prodotti della fermentazione batterica, cioè la produzione anaerobica di energia dai carboidrati, sono ampiamente percepiti come benefici per l’ospite in termini di mantenimento della resistenza alla colonizzazione e della funzione di barriera e di regolazione della risposta immunitaria dell’ospite per prevenire la malattia infiammatoria intestinale e il cancro del colon-retto.

Gli innumerevoli incontri quotidiani delle cellule ospiti con microbi commensali di origine alimentare e prodotti microbici raramente provocano una risposta infiammatoria. Tuttavia, i motivi di segnalazione microbica sono continuamente sorvegliati da effettori immunitari innati intestinali nei processi critici che modellano il paesaggio immunologico dell’intestino.. I difetti di questo sistema possono provocare un ampio spettro di alterazioni immuno-mediate che vanno dall’allergia
all’autoimmunità

Microbioma della prima infanzia e resistenza alle infezioni
I primi anni di vita, compresa la fase fetale e i primi anni dopo la nascita, rappresentano uno stato di maggiore suscettibilità alle infezioni con un’ampia varietà di microbi. Questo è, in parte, attribuibile a una difesa immunitaria immatura. La maturazione immunitaria inizia in utero , ma i segnali ambientali postpartum, specialmente durante i primi anni di vita, sono essenziali per lo sviluppo sano del sistema . Un pilastro fondamentale dello sviluppo immunitario del bambino è la maturazione del sistema immunitario innato. Rispetto agli adulti, i neonati rispondono meno ai segnali di alcuni recettori detti Toll-like e mostrano un minore rilascio di citochine pro-infiammatorie .
Il microbiota commensale educa il sistema immunitario in via di sviluppo durante i primi anni di vita. C’è controversia sul fatto che la colonizzazione microbica iniziale avvenga già in utero attraverso la trasmissione da madre a feto.
Sebbene l’esistenza della colonizzazione in utero rimanga ancora incerta, è generalmente accettato che la maggior parte della colonizzazione avvenga dopo la nascita. Ha origine prevalentemente dalla microbiota della pelle materna, vaginale e intestinale ed è fortemente influenzato dalla modalità del parto, se spontaneo o cesareo.
Durante i primi anni di vita, il microbiota intestinale immaturo è relativamente variabile e converge verso una composizione stabile di tipo adulto all’incirca all’età di 3 anni .
Questo può creare una finestra di opportunità limitata nel tempo per un’imprinting sano o disfunzionale della composizione del microbioma e delle funzioni immunitarie associate che persistono per tutta la vita successiva.
La produzione di IgA della mucosa intestinale è in gran parte indotta dal commensale intestinale ed è drasticamente ridotta nei neonati.
La colonizzazione intestinale induce la generazione de novo e l’attivazione di cellule T regolatorie del colon, che mantengono l’omeostasi immunitaria intestinale
Le funzioni di barriera fisica della pelle e delle mucose intestinali e delle vie aeree sono potenziate dalle proteine antimicrobiche come le β-defensine. La loro produzione è stimolata dall’esposizione microbica postnatale.

I batteri del genere Bifidobacterium predominano nei microbiomi intestinali dei bambini allattati al seno e l’effetto protettivo dell’allattamento al seno contro le infezioni, soprattutto rispetto alla dieta artificiale, è stato a lungo riconosciuto
Il latte umano contiene un’ampia varietà di proteine bioattive, fattori di crescita, cellule e altri ingredienti, che si adattano perfettamente alle esigenze del bambino come risultato di milioni di anni di evoluzione. Le proprietà antinfettive del latte umano sono state attribuite a vari componenti, inclusi gli anticorpi materni.
nei bambini allattati al seno, il microbiota del latte materno può essere la fonte quantitativamente più importante per l’intestino del neonato , Prove emergenti evidenziano che la colonizzazione intestinale iniziata e modellata dall’allattamento al seno può conferire una protezione diretta contro i patogeni.
Mentre la risposta immunitaria è normalmente diretta contro agenti infettivi, alcuni patogeni possono sfruttarla per superare la resistenza alla colonizzazione. Invocando una risposta antibatterica della mucosa a cui è resistente
Microbiota intestinale non batterico nelle infezioni
I membri non batterici del microbiota vengono spesso trascurati. Tuttavia, le prove emergenti indicano interazioni significative tra viroma intestinale, fungoma e parassitoma con agenti patogeni e immunità dell’ospite nelle infezioni. Il microbiota enterico contiene un numero considerevole di virus, denominato ” viroma enterico”. Simile ai batteri, i virus enterici interagiscono anche questi e possono modulare il sistema immunitario dell’ospite, ma sono ancora poco chiariti i vari meccanismi coinvolti.