Implicazioni per la fertilità femminile delle alterazioni del DNA mitocondriale

Le donne raggiungono il picco di fertilità all’inizio e alla metà dei vent’anni. Dopo di che, la fecondità inizia a diminuire gradualmente. Questa diminuzione è inizialmente lieve e, dopo i 35 anni di età, diventa più pronunciata . La riduzione della fertilità femminile nel tempo è considerata la naturale conseguenza dell’invecchiamento ovarico. Questo processo include alterazioni sia quantitative che qualitative della riserva ovarica . Lo sviluppo degli ovociti più vecchi è caratterizzato da un’elevata incidenza di errori meiotici ( divisione cellulare che porta alla formazione dei gameti) con conseguenti aneuploidie e alterazioni degli organelli delle cellule. La competenza riproduttiva di tali ovociti è quindi spesso compromessa

Considerando l’effetto dannoso dell’invecchiamento sulla fertilità ed il un progressivo aumento dell’età alla quale le donne hanno dato alla luce il loro primo figlio, la tendenza osservata è preoccupante. Sta diventando sempre più evidente che le alterazioni del genoma mitocondriale possono svolgere un ruolo rilevante per l’invecchiamento in generale e in particolare per i gameti femminili.

All’interno delle cellule vi sono dei piccoli organelli, mitocondri  , che sono la centrale energetica delle cellule ,questi organelli  hanno un loro DNA autonomo da quello del nucleo cellulare. Questo genoma mitocondriale, mtDNA, è particolarmente suscettibile all’attacco dei radicali liberi dell’ossigeno e allo sviluppo di mutazioni somatiche.

Un eccesso di mutazione di questo mtDNA può determinare l’insorgenza di malattie associate alla disfunzione mitocondriale .
L’ovocita umano maturo è la cellula umana con il più alto contenuto di mitocondri e Dna mitocondriale. Ciò è probabilmente dovuto alla notevole energia richiesta per la fecondazione e lo sviluppo embrionale precoce. La replicazione mitocondriale degli ovociti inizia durante la vita fetale: gli oogonii, precursori degli ovociti, inizialmente contengono circa 200 mitocondri, numero che aumenta progressivamente man mano che gli ovociti procedono nel loro processo di replicazione e maturazione. In particolare, un ovocita allo stadio di metafase II (MII), maturo e pronto ad essere fecondato contiene circa 100.000 mitocondri. La capacità di replicazione del mtDNA non viene riattivata fino a quando l’embrione non raggiunge lo stadio di blastocisti al 5-6 giorno della sua formazione, di conseguenza l’espansione dell’embrione è caratterizzata da una diluizione del numero di mitocondri, ne consegue che, nel periodo di tempo che va dalla fecondazione all’impianto, l’embrione dipende dalla funzione energetica dei mitocondri esistenti.
Le alterazioni del genoma mitocondriale coinvolte nel processo di invecchiamento ovarico sono sia qualitative che quantitative.
Le alterazioni qualitative del mtDNA includono il danno causato dallo stress ossidativo, dall’accumulo di mutazioni acquisite, gli effetti delle mutazioni ereditarie e le alterazioni nel meccanismo di risposta allo stress mitocondriale
Stress ossidativo nell’invecchiamento mitocondriale dipendente dal DNA
L’effetto dello stress ossidativo sul danno indotto dalle specie reattive dell’ossigeno (ROS) prodotte dai mitocondri sul mtDNA che possono compromettere l’integrità della catena respiratoria e, di conseguenza, alimentare il processo di invecchiamento.
Lo stress ossidativo ha un ruolo intrinseco in molti meccanismi coinvolti nel processo di invecchiamento ovarico. La disfunzione mitocondriale e le alterazioni del mtDNA in tutte le suddette cellule sono state proposte come elementi chiave nella fisiopatologia dell’invecchiamento ovarico e dell’infertilità. Quindi le mutazioni e le delezioni del mtDNA degli ovociti potrebbero avere un ruolo decisivo nel declino della fertilità femminile correlato all’età.
Alterazioni qualitative del mtDNA e fertilità femminile.
Il processo di invecchiamento degli ovociti è quindi probabilmente correlato a quello dell’intera ovaia. una riduzione dell’attività della catena respiratoria mitocondriale dipendente dal coenzima Q Il lungo processo di follicologenesi e la rete tra cellule della granulosa (GC) che lo circondano, ovociti e microambiente ovarico sono i fattori chiave che consentono al processo di stress ossidativo di diffondersi e determinare l’effetto dannoso qualitativo sulla riserva ovarica. Di conseguenza, l’accumulo di mtDNA danneggiato nei GC durante la lunga fase follicolare di quiescenza potrebbe essere responsabile dell’invecchiamento degli ovociti
Il mantenimento di un’omeostasi energetica nell’ovaio e, in particolare, nei follicoli consente lo sviluppo di un ovocita competente.
È importante tener presente che i ROS hanno un effetto dannoso solo a livelli soprafisiologici, infatti, un buon equilibrio tra ROS e attività antiossidante garantisce un buon sviluppo e maturazione dell’ovocita.

Alterazioni quantitative del mtDNA e fecondazione

Le Alterazioni quantitative  sono importanti perchè il numero iniziale di mitocondri e il contenuto di mtDNA dell’ovocita sono fattori chiave nel processo di fecondazione e sviluppo la quantità di mitocondri dell’ovocita fecondabile deve essere sufficiente per la sua distribuzione tra i blastomeri embrionali (le prime cellule di divisione dell’embrione) in modo da garantire il funzionamento ottimale di ogni cellula fino alla ripresa della replicazione del mtDNA .

 All’interno del follicolo ovarico, la competenza dell’ovocita è determinata da una rete di comunicazione tra l’ovocita e le cellule della granulosa circostanti che svolgono un ruolo importante nella creazione di un pool di mtDNA adeguato durante l’oogenesi.

Quindi l’obiettivo deve essere quello di ridurre o invertire l’impatto dannoso delle alterazioni mitocondriali sulla riproduzione e quindi migliorare la produzione di energia nei gameti e negli embrioni soprattutto nelle donne in età avanzata

Come aiutare e migliorare il livello energetico dei mitocondri

Attualmente le integrazioni nutraceutiche a base di sostanze con varietà di proprietà biologiche antiossidanti sembrano apportare utilità nel sovvertire il processo di invecchiamento ovarico e ridurre lo stress ossidativo e migliorare la fertilità
Vi sono molti vari nutraceuti utili che a migliorare le difese verso uno stato di stress ossidativo alterato , un esempio è il Coenzima Q10 ritarda l’esaurimento della riserva ovarica, ripristina l’espressione genica mitocondriale degli ovociti e migliora l’attività mitocondriale diminuendo il tasso di aneuploidie.
Anche il resveratrolo, presente principalmente nel vino rosso, è un potenziale composto polifenolico anti età ed ha un effetto benefico sull’attività mitocondriale una varietà di proprietà biologiche tra cui effetti antiossidanti, antinfiammatori, quindi può essere considerato promettente nel promuovere la funzione mitocondriale negli ovociti umani.

Da Antioxidants 2021 , 10 (1), 55