Deficit di G6PD e di Glutatione un complesso sistema che potrebbe coinvolgere la Sensibilità Chimica Multipla

Deficit di G6PD e Glutatione è un complesso sistema legato alla detossificazione e allo stress ossidativo .
Il gene G6PD codifica per la glucosio-6-fosfato deidrogenasi. Questa proteina è un enzima codificato da un gene legato all’X la cui funzione principale è quella di produrre NADPH, un donatore di elettroni chiave nella difesa contro gli agenti ossidanti e nelle reazioni biosintetiche riduttive.
Essendo questo gene coinvolto nella capacità  di detossificazione e agendo in particolare su meccanismo di ossigenazione dei globuli rossi nasce il dubbio che possa essere coinvolto ed agire anche sulla sensibilità chimica multipla.
Il deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi è una malattia genetica che colpisce i globuli rossi, che trasportano l’ossigeno dai polmoni ai tessuti in tutto il corpo. Negli individui affetti, un difetto in un enzima chiamato glucosio-6-fosfato deidrogenasi provoca la distruzione prematura dei globuli rossi. Questa distruzione dei globuli rossi è chiamata emolisi. L’anemia emolitica, si verifica quando i globuli rossi vengono distrutti più velocemente di quanto il corpo possa sostituirli. Molte persone non avvertono mai alcun sintomo e non sono consapevoli di avere la condizione.

il deficit di G6PD o meglio conosciuto comunemente come “favismo” è determinato dalla carenza dell’enzima glucosio-6-fosfato-deidrogenasi coinvolto in una via metabolica minore del glucosio. questa via metabolica è importante nei globuli rossi maturi per proteggere la membrana cellulare dai danni ossidativi causati da varie sostanze come farmaci, quali aspirina, antimalarici, sulfamidici . o da contatto con le fave , per cui la patologia prende il nome comune di favismoil deficit di g6pd è quindi una condizione farmacogenetica: i sintomi della malattia si manifestano, nella maggioranza delle persone affette, solo in seguito all’esposizione ai fattori scatenanti, anche digiuno, infezioni, somministrazione di alcuni farmaci come la primachina e la tafenochina. l’Anemia emolitica -AHA può innescarsi anche in presenza di vari farmaci basati sui composti a base di urato ossidasi rasburicase e pegloticasi , particolarmente a rischio in quando durante l’ossidazione dell’acido urico produce perossido di idrogeno, causando sia AHA che metaemoglobinemia. I farmaci che generano chinoni come il menadione, la primachina, la doxorubicina si comportano in modo simile ai composti tossici delle fave Tali sostanze devono essere somministrate solo dopo l’analisi del deficit di G6PD.
Il difetto di G6PD si manifesta con emolisi, cioè rottura della membrana dei globuli rossi e conseguente rilascio di emoglobina, necessaria per il trasporto di ossigeno ai diversi tessuti. ciò può portare’ anemia e danno cellulare. A causa dell’insufficiente attività dell’enzima G6PD i globuli rossi diventano estremamente sensibili allo stress ossidativo.
Alcune sostanze sono in grado di causare, stress ossidativo: si tratta di un processo chimico che può danneggiare, se non viene contrastato dagli antiossidanti prodotti dall’organismo da appositi meccanismi naturali, diversi componenti della cellula. nelle persone non affette lo stress ossidativo è contrastato dagli antiossidanti e da reazioni complessa in cui è coinvolto l’enzima G6PD.
i globuli rossi maturi non hanno il nucleo e quindi il sistema per sintetizzare nuove proteine per sostituire quelle degradate e quindi lo stress ossidativo porta a lisi selettiva dei globuli rossi più vecchi.
i globuli rossi giovani hanno livelli più alti di attività del g6pd rispetto ai globuli rossi più vecchi e quindi sono più resistenti al danno ossidativo: in un soggetto con deficit di g6pd ma per il midollo osseo reagisce allo stress ossidativo aumentando la produzione di globuli rossi; finché il midollo osseo è in grado di aumentare la produzione di globuli rossi l’anemia emolitica ,derivante dalla lisi dei globuli rossi) è riesce ad essere contenuta. Le forme che causano manifestazioni patologiche sono caratterizzate da una grave riduzione dell’attività enzimatica.

Il deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi è una condizione genetica legata all’X causata da mutazioni nel gene G6PD presente sul cromosoma X . La malattia si presenta nei maschi emizigoti e nelle femmine omozigoti, mentre le femmine eterozigoti sviluppano o meno il difetto sui globuli rossi , che potranno avere attività G6PD normale o carente, a seconda di quale Cromosoma X è stato inattivato durante l’embriogenesi femminile. Le mutazioni nel gene G6PD producono varianti proteiche che mostrano vari gradi di attività enzimatica e che sono associate a una varietà di fenotipi biochimici e clinici. La patologia il più delle volte è silente. La frequenza del deficit di G6PD è molto variabile nelle diverse popolazioni mondiali.

Schema di trasmissione genetica X- Linked

Esistono numerose varianti di questo gene che portano alla produzione di G6PD con diverso grado di attività. E’ possibile valutare se un individuo è portatore del difetto sia effettuando analisi biochimiche quantitative che permettono di valutare l’attività dell’enzima G6PD, sia con analisi l’analisi genetica del gene coinvolto e delle sue varianti. Ad oggi non esistono terapie per ripristinare la funzionalità dell’enzima, ma solo la possibilità, conoscendo la propria predisposizione genetica di evitare tutti i farmaci e le sostanze che possono causare le crisi emolitiche. Nelle popolazioni del mediterraneo le varianti presenti più comuni presentano una diminuzione dell’attività di circa il 10%. Con la sequenza completa del gene G6PD, è possibile individuare le singole mutazioni alla base di molte delle varianti della G6PD.

Il glucosio sei fosfato deidrogenasi ha un ruolo critico nel metabolismo cellulare, nella capacità di neutralizzare le specie reattive dell’ossigeno (ROS),che creano stress ossidativo la quantità di enzima presente nei globuli rossi maturi è uno dei principali predittori di suscettibilità all’anemia emolitica, Il dosaggio della G6PD indica la velocità con cui è in grado di generare NADPH, un metabolita necessario nella difesa dei globuli rossi dallo stress ossidativo.
Ruolo della G6PD nella difesa antiossidante.
Il glucosio-6-fosfato (G6P) è un prodotto della fosforilazione del glucosio ed è coinvolto in diverse vie metaboliche come prodotto intermedio comune della glicolisi, dell’ossidazione aerobica, della via del pentoso fosfato e della sintesi e decomposizione del glicogeno. Il monitoraggio della concentrazione di G6P nel sangue è particolarmente importante poiché può riflettere alcuni processi metabolici e le attività degli enzimi correlati come la glucosio-6-fosfato deidrogenasi – G6PD è un enzima chiave presente nei globuli rossi umani e contribuisce al metabolismo del glucosio, fornendo NADPH (coenzima II ridotto) e pentoso fosfati per la sintesi degli acidi grassi e dell’acido nucleico. Durante il processo metabolico, il NADPH prodotto protegge i globuli rossi dalla minaccia delle sostanze ossidanti -ROS radicali liberi dell’ossigeno.
la G6PD ha un ruolo importante nel metabolismo cellulare, in particolare nella neutralizzazione delle specie reattive dell’ossigeno (ROS), In questo ciclo sono coinvolti i principali antiossidanti e se vi sono alterazioni funzionali a carico degli antiossidanti come il glutatione, il SOD2 e la catalasi tutto il ciclo metabolico potrebbe risentirne . In presenza di un Nelle persone che hanno problemi di alterazione dello stress ossidativo e di carenza di antiossidanti come il Gene nullo del glutatione, principale antiossidante come nel caso delle persone che presentano Sensibilità chimica multipla questa situazione potrebbe avere la sua influenza.

Immagine 1 I composti ossidanti sono spesso chinoni (A) che ossidano i gruppi del glutatione ridotto GSH. I farmaci che generano chinoni come la primachina, la doxorubicina si comportano in modo simile ai composti tossici delle fave. Nel processo, il chinone (A) viene ridotto al corrispondente idrochinone (B) mentre 2 molecole di GSH vengono ossidati in glutatione ossidato. L’idrochinone (B) , in presenza di ossigeno molecolare (O2),viene autoossidato nel chinone (A) . Durante l’autossidazione viene generato l’anione superossido (O2–•). L’anione superossido si trasforma mediante catalisi della superossido dismutasi (SOD) in perossido di idrogeno (H2O2). L’H2O2 viene ridotto ad acqua dalla glutatione perossidasi (GPOx) o dalla catalasi per cui 2 GSH vengono ossidati a GSSG. Il GSSG viene ridotto a 2 GSH dalla glutatione reduttasi (GR) dipendente dal NADPH. Il NADPH è prodotto dalla G6PD e dalla 6-P-gluconato deidrogenasi (6PGD). Il prodotto di quest’ultima reazione è la ribulosio-5-P (R5P).

 

Gene Reports Vol27 6-22 Shenkutie e Tefera, 2022

Articolo presentato nella  rivista “Infoamica” N.1/2024.