Ruolo dell’HLA G nella Riproduzione e nel fallimento di impianto

Il tratto genico HLA-G è un antigene di istocompatibilità di classe I del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC-I).

Durante la gravidanza, l’utero materno e il feto formano uno speciale microambiente all’interfaccia materno-fetale per supportare lo sviluppo fetale. I trofoblasti extravillosi (EVT), differenziati dal feto, invadono la decidua e interagiscono con le cellule materne. L’antigene leucocitario umano (HLA)-G è una molecola MHC-I non classica che viene espressa in modo abbondante e specifico sui trofoblasti extravillosi in condizioni fisiologiche. L’HLA-G solubile (sHLA-G) si trova anche nel sangue materno, nel liquido amniotico e nel sangue del cordone ombelicale. L’espressione anomala e i polimorfismi dell’HLA-G sono correlati a esiti avversi della gravidanza come la preeclampsia  e l’aborto spontaneo ricorrente .

I ruoli principali dell’HLA-G durante la gravidanza, sono la  promozione del rimodellamento dell’arteria spirale, la tolleranza immunitaria e la crescita fetale, tutti derivanti dalla sua interazione con le cellule immunitarie.

L’HLA-G sembra essere particolarmente rilevante per la gravidanza.

Dopo l’ovulazione, i fibroblasti stromali uterini dell’endometrio si differenziano in cellule decidue. Inoltre, si formano arterie spirali uterine. All’inizio della gravidanza, gli ormoni steroidei, il progesterone e il β-estradiolo agiscono sulle cellule endoteliali vascolari materne e aumentano la permeabilità vascolare, promuovendo l’angiogenesi. Le cellule immunitarie, in particolare le cellule natural killer (NK), vengono reclutate attraverso i vasi materni.   l’HLA-G è selettivamente espresso sulla superficie cellulare dei trofoblasti extravillosi dell’embrione invadono la decidua e sostituiscono le cellule endoteliali.  Insieme, questi processi rimodellano le arterie spirali e formano l’interfaccia materno-fetale per supportare la fornitura di ossigeno e nutrienti per lo sviluppo fetale.

I polimorfismi del gene HLA-G e i livelli ridotti di sHLA-G sono correlati al fallimento dell’impianto embrionale, all’aborto spontaneo ricorrente , al distacco di placenta alla preeclampsia.

Lo sviluppo fetale nell’utero richiede nutrienti e ossigeno forniti dal sangue materno. Il rimodellamento dell’arteria spirale è essenziale per accelerare e stabilizzare il flusso sanguigno placentare durante la gravidanza  ed è l’HLA G che attiva  tale rimodellamento.

Le cellule NK sono circa il 70% dei linfociti nella decidua del primo trimestre, e sono quindi i linfociti più abbondanti nell’interfaccia materno-fetale precoce, mentre il 10%-15% dei leucociti sono cellule T.  Le cellule NK riconoscono le proteine ​​MHC-I sulle cellule bersaglio esprimendo recettori come i recettori immunoglobulinici killer (KIR). E poi le cellule NK decidono se uccidere le cellule bersaglio in base ai segnali provenienti dai recettori inibitori o attivatori.

 

 

L’ HLA-G facilita la crescita fetale nel microambiente della gravidanza.

All’interfaccia materno-fetale l’HLA-G inibisce la citotossicità delle cellule T e delle cellule NK.

HLA-G sui trofoblasti extravillosi  si lega a KIR2DL4 sulle cellule NK o ILT2 sui macrofagi e in questo modo stimola la produzione di IL-6, IL-8 e VEGFα. HLA-G solubile si lega a KIR 2DL4 sulle cellule NK e induce la produzione di IL-6 e IL-8. Quindi HLA-G promuove la permeabilità vascolare, l’angiogenesi e l’invasività dei HLA-G sui trofoblasti extravillosi , si lega a KIR 2DL4 sulle cellule NK o ILT2 sui macrofagi e in questo modo stimola la produzione di IL-6, IL-8 e VEGFα. HLA-G solubile si lega a KIR 2DL4 sulle cellule NK e induce la produzione di IL-6 e IL-8. Quindi HLA-G promuove la permeabilità vascolare, l’angiogenesi e l’invasività di EVT e partecipa quindi al rimodellamento delle arterie spirali e le cellule NK deciduali promuovono lo sviluppo fetale secernendo fattori che favoriscono la crescita.

l’HLA-G è quindi coinvolto nel delicato equilibrio tra il mantenimento della tolleranza materna e la generazione di risposte immunitarie

L’antigene  HLA G ha una possibile funzione biologica nell’induzione della tolleranza verso il “non self” ed  anche una funzione antiinfiammatoria. L’HLA-G è capace di legare un recettore inibitorio delle cellule NK, .che permette di disattivare la funzione “killer” di queste cellule

Un possibile marker sembra essere la proteina sHLA-G (HLA-G solubile) La presenza della proteina secreta dall’embrione è un prerequisito obbligatorio, benché non da solo sufficiente, per l’istaurarsi e il procedere della gravidanza

Una scarsa espressione di  sHLA-G da parte della madre, è stata associata ad aborti spontanei ricorrenti e fallimenti delle terapie di riproduzione assistita.

Due polimorfismi  HLA-G 14bp Ins/Del   e  HLA-G c.3142C>G possono essere coinvolti nel rischio di impianto  o di aborto e possono essere valutati con l’analisi genetica  in caso di coppie con abortività ripetuta o con assenza di impianto.