Ruolo delle interleuchine IL12,IL15,IL18 endometriali nella ricettività uterina
L’impianto dipende da una serie di eventi specifici che coinvolgono l’utero e l’embrione. Il loro coordinamento, fondamentale per il successo dell’impianto, definisce la finestra di impianto . Adesione, invasione e vascolarizzazione precoce sono tra questi eventi critici. e il sistema immunitario innato può controllare la vascolarizzazione uterina locale (2–4). Un’ampia varietà di funzioni uterine, così come alcuni aspetti del processo di sviluppo embrionale, sembrano essere controllati da citochine secrete localmente, che probabilmente svolgono un ruolo importante nello sviluppo di un’adeguata recettività uterina , defininendo una rete complessa, il cui equilibrio può determinare il successo dell’impianto.
Una inadeguata crescita e funzionalità della placenta; al contrario, può causare disfunzione placentare, sviluppo uterino anomalo e, infine, rigetto immunitario.. È necessaria una quantificazione precisa, poiché lievi variazioni nei livelli possono influenzare il delicato equilibrio tra le varie citochine. Una variazione rispetto al livello ottimale di una determinata citochina può portare a un eccesso o a una carenza della stessa citochina, ed entrambe le variazioni possono causare problemi per il successivo impianto.
La valutazione del ruolo delle interleuchine 18, 15 e 12 endometriali nella ricettività uterina inadeguata in pazienti con una storia di ripetuti fallimenti del trasferimento dell’embrione evidenzia nell’endometrio la correlazione tra l’mRNA dell’interleuchina (IL)-12, -15 e -18 e tra i livelli di citochine, lo stato vascolare e la conta delle cellule natural killer (NK) endometriali nel contesto del fallimento ricorrente dell’impianto.
La quantificazione si fa mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) in tempo reale per monitorare i gruppi IL-12 (IL-12p40, IL-12p35, EBI3, IL-23), il sistema IL-18 (IL-18, IL-18R, IL18BP) e il rapporto mRNA di IL-15.
Le cellule bright CD56 sono una sottopopolazione di linfociti Natural Killer (NK). La loro funzione principale è riconoscere e distruggere le cellule alterate, e sono importanti anche per la regolazione del sistema immunitario.
Il Doppler dell’arteria uterina e il conteggio delle cellule CD56 risultano significativamente diversi nelle pazienti fertili e infertili.
L’indice medio di pulsatilità dell’arteria uterina è significativamente correlato negativamente con il rapporto IL-18/actina, suggerendo un difetto del percorso di rimodellamento vascolare citochino-dipendente. Il numero di cellule bright CD56 uterine era significativamente correlato con i rapporti IL-15/actina e IL-18/IL-18BP. Pertanto, IL-18 e IL-15 sembrano essere coinvolte nel reclutamento locale e nell’attivazione delle cellule natural killer uterine (uNK). L’IL-18 è stata a sua volta correlata con IL-15 e IL-12, suggerendo un controllo locale dell’attivazione delle cellule uNK- natural Killer.
La valutazione delle citochine IL-12/-15/-18 mostra distinti meccanismi immunologici coinvolti nel più ampio contesto di inadeguata recettività uterina.
Alcuni fallimenti di impianto inspiegabili dopo un trasferimento embrionale possano essere correlati a distinti pattern di disregolazione locale nella rete immunitaria. Sono state riportate alcune variazioni significative nel numero di cellule NK tra le pazienti con una storia di fallimento di impianto.
E’ importante monitorare i livelli di citochine endometriali al 21° giorno di un ciclo.
I livelli normali di IL-12, IL-15 e IL-18 sono coinvolti nei processi di rimodellamento vascolare locale e di angiogenesi
Interleuchina-12, IL-18 e IL-15 sono tutte coinvolte nel rimodellamento vascolare e controllano l’attivazione delle cellule NK. e se queste citochine sono assenti o secrete in eccesso si possono avere problemi di impianto
L’indice di pulsatilità uterina media, lo spessore endometriale e il numero medio di cellule uNK erano statisticamente diversi tra il gruppo fertile e quello sottoposto a fecondazione assistita
E’ utile valutare la correlazione tra citochine, stato vascolare e numero di cellule NK al 21° giorno del ciclo
Lo spessore endometriale non è risultato significativamente correlato a un preciso rapporto tra citochine.
L’indagine può determinare se la quantificazione oggettiva dei livelli di mRNA di IL-12p35, IL-12p40, EBI3, IL-18, IL-18BP e IL-15 mediante RT-PCR in tempo reale può rivelare e spiegare le differenze tra pazienti con una storia di ripetuti e inspiegati fallimenti di trasferimento embrionale,
La preparazione dell’ambiente uterino per l’impianto è comunemente descritta immunologicamente come una reazione simil-infiammatoria, accompagnata dalla secrezione di alcune citochine Th2
Per prima cosa va fatta la conta delle cellule CD56 potrebbero essere utilizzati di routine per selezionare la paziente che dovrebbe beneficiare di un’esplorazione molecolare avanzata.
L’IL-18 di per sé è una citochina che promuove la risposta Th2 ed esercita effetti positivi sulla trasformazione vascolare locale stimolando la produzione di angiopoietina .
IL-18 è localizzato sulle cellule muscolari lisce delle arterie spirali. Riteniamo quindi che alcuni casi di fallimento ricorrente dell’impianto siano probabilmente correlati all’assenza di un adeguato rimodellamento vascolare (mancanza di IL-18, mancanza di angiopoietina 2, mancanza di trasformazione dell’arteria spirale) inducendo un’inadeguata recettività uterina. La documentazione citochinica può indicare il tipo di trattamento e definire una possibile applicazione clinica.
L’equilibrio tra IL-18 e il suo antagonista, IL 18BP, è fortemente correlato al numero di cellule CD56 positive. Un elevato rapporto IL-18/IL-18BP è correlato a un eccesso di uNK; poiché l’IL-18 è correlata con IL-12p40 e IL-15, tale profilo può essere riscontrato in casi di eccesso di “Th1”
Distinti meccanismi immunologici sembrano essere coinvolti nel contesto più ampio dell’inadeguata recettività uterina.
L’ ipotesi principale è che alcuni fallimenti inspiegabili del trasferimento di embrioni tramite PMA possono essere correlati a distinti pattern di disregolazione locale nella rete immunitaria. La PCR in tempo reale per quantificare le citochine nell’endometrio sembra essere un metodo interessante di diagnosi per le pazienti con sospetta inadeguata recettività uterina.
Da Fertility and Sterility Vol. 83, N. 3.
